Kunigaikštis Kristupas Radvila (1547-1603) savo Biržų žemių ir Lietuvos šiaurinio pasienio apsaugai Biržuose pastatė modernią, didžiausią ir stipriausią tuo metu Lietuvoje itališko tipo bastioninę tvirtovę. Darbai pradėti 1575 m., pastatant užtvanką Apaščios ir Agluonos upių santakoje. 1586 - 1589 metais supilti pylimai, pastatyti reprezentaciniai rūmai, evangelikų-reformatų bažnyčia, arsenalas ir maisto sandėliai, kareivinės bei kiti pastatai. Tvirtovė ir miestas sudarė vientisą gynybinį kompleksą. Tvirtovė baigta statyti 1589 m.

Didysis Lietuvos kunigaikštis ir Lenkijos karalius Zigmantas Vaza, o vėliau ir jo palikuonys, neatsisakydami pretenzijų į Švedijos sostą, įvėlė Lietuvą ir Lenkiją į ilgamečius karus su Švedija (1600 - 1635 ir 1655 – 1660 m.), kurių metu 1625 m. švedai tvirtovę apgriovė.

Kunigaikščio Kristupo II Radvilos iniciatyva 1637 m. prasidėjo didžiuliai tvirtovės pertvarkymo darbai. Tai buvo ne tik pilies atstatymas, bet ir perstatymas, pasikeitė fortifikacijos tipas, vietoj itališko buvo panaudotas nyderlandiškasis, kur pagrindinė detalė yra tvirtovę juosiantys žemių pylimai ir bastionai.

1640 m. Biržus paveldėjęs būsimasis Lietuvos didysis etmonas, Kristupo II sūnus Jonušas Radvila (1612 — 1655) tęsė Biržų pilies rekonstravimo darbus.

1655 m. rudenį Biržų tvirtovė vėl atiteko švedams.

1659 pilį atsiėmė Jonušo Radvilos pusbrolis kunigaikštis Boguslavas Radvila (1620 — 1669). Nors ir gyvendamas Karaliaučiuje, jis rūpinosi dėl karų neužbaigtos Biržų tvirtovės atstatymu, 1662 m. buvo parengtas tvirtovės generalinis planas, bet 1669 m. mirus Boguslavui Radvilai, paskutiniam iš Biržų — Dubingių Radvilų šakos kilusiam vyriškos lyties palikuoniui, pilies statybų statybos darbai sustojo.

Testamentu Boguslavas Radvila visą turtą paliko dukrai Liudvikai Karolinai (1667 — 1695). Tvirtovės statybą Liudvika Karolina atnaujino 1671 m., darbai užtruko iki 1682 m.. Ši tvirtovė buvo gerokai didesnė už pirmąją. Rūmai, fortifikaciniai įrenginiai ir 21 pastatas sudarė didžiulį gynybinį kompleksą.

Šiaurės karo metu (1700-1721) Biržuose 1701-02-26 Rusijos caras Petras I ir Lietuvos-Lenkijos karalius Augustas II sudarė sutartį prieš Švediją. Tų pačių metų rugpjūtį švedai užėmė Biržus ir tik 1703 m. juos pavyko atsiimti.

1704-09-14 švedų generolo A.L.Levenhaupto kariuomenė vėl užėmė tvirtovę. Pasitraukdami švedai rūmus ir kitus tvirtovės pastatus išsprogdino.

Biržų pilies reprezentaciniai rūmai buvo atstatyti 1978-1988 m., juose 1988 m. įsikūrė Biržų viešoji biblioteka, o 1989m. - Biržų krašto muziejus „Sėla“. Iš kunigaikščių Radvilų statytos nyderlandiškojo tipo Lietuvos šiaurinę sieną XVII-XVIII a. gynusios bastioninės tvirtovės komplekso be reprezentacinių rūmų buvo atstatytos dvi parakinės, tiltas, tvirtovės arsenalas.