1843 m. buvo įsteigta Merkinės stačiatikių parapija, nuspręsta, jog miestelyje bus pastatyta cerkvė, kurį laiką ji veikė dominikonų vienuolyno patalpose. 1887 m. tipinio projekto cerkvė pastatyta vietoje nugriautos Merkinės rotušės, kuri buvo nugriauta, dėl pasak per prastos būklės, pagal tokį tipinį projektą taip buvo pastatyta ir Tytuvėnų cerkvė. Šio tipinio projekto objektas, kartais apibūdinamas, kaip „smurtinė“ architektūra, kuri smarkiai pakeitė Merkinės centro urbanistinį vaizdą. Cerkvės bokšto rūsyje yra autentiškas skliauto fragmentas, priklausęs buvusiai rotušei. Cerkvė veikė iki 1940 metų.

Sovietiniais laikais, 1968 m., neveikiančios cerkvės pastate buvo įkurtas Merkinės kraštotyros muziejus, kuriame eksponuojami Merkinės krašto archeologijos, istorijos, etnografijos, numizmatikos, dzūkų buities eksponatai, nuotraukos.